Zestoretic 5/12.5g/mg Lisinopril 使用法、副作用および投与量。 オンライン薬局の価格。 処方箋不要のジェネリック医薬品。

Zestoretic とは何ですか? どのように使用されますか?

Zestoretic は、高血圧 (高血圧) および体液貯留の症状を治療するために使用される処方薬です。 Zestoretic 5mg は、単独で使用することも、他の薬と併用することもできます。

Zestoretic 5mgが子供に安全で効果的かどうかは不明です.

Zestoretic 5mg の副作用の可能性は何ですか?

Zestoretic は、次のような重大な副作用を引き起こす可能性があります。

• 立ちくらみを感じ、
• 目の痛みや視力の問題、
• 排尿がほとんどまたはまったくない、
• 弱点、
• 眠気、
• 落ち着かない気持ち、
• 熱 、
• 寒気、
• 喉の痛み、
• 口内炎、
• 嚥下障害、
• 皮膚や目の黄変（黄疸）、
• 吐き気、
• 嘔吐、
• ピリピリ感、
• 胸痛、
• 不整脈や胸の鼓動、
• 動きの喪失、
• 足のけいれん、
• 便秘、
• 極度の喉の渇き、
• 排尿の増加、
• しびれやうずき、
• 筋力低下、
• 頭痛、
• 損失または調整、および
• 不安定な感じ

上記の症状がある場合は、すぐに医療機関を受診してください。

Zestoretic の最も一般的な副作用は次のとおりです。

• 咳
• 頭痛
• めまい
• 疲労感

気になる副作用や治らない副作用がある場合は、医師に相談してください。

これらは Zestoretic の考えられるすべての副作用ではありません。詳細については、医師または薬剤師にお尋ねください。

副作用に関する医学的アドバイスについては、医師に連絡してください。 1-800-FDA-1088 で副作用を FDA に報告できます。

説明

ZESTORETIC® (リシノプリルおよびヒドロクロロチアジド) は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤であるリシノプリルと、利尿剤であるヒドロクロロチアジドを組み合わせたものです。

合成ペプチド誘導体であるリシノプリルは、経口長時間作用型アンギオテンシン変換酵素阻害剤です。化学的には、(S)-1-[N2-(1-カルボキシ-3-フェニルプロピル)-L-リシル]-L-プロリン二水和物と表されます。その実験式は C21H31N3O5 です。 2H2O とその構造式は次のとおりです。

リシノプリルは白色からオフホワイトの結晶性粉末で、分子量は 441.53 です。水に溶けにくく、メタノールにやや溶けにくく、エタノールにほとんど溶けない。

ヒドロクロロチアジドは、6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド 1,1-ジオキシドです。その実験式は C7H8ClN3O4S2 であり、その構造式は次のとおりです。

ヒドロクロロチアジドは、分子量 297.72 の白色または実質的に白色の結晶性粉末で、水にわずかに溶けますが、水酸化ナトリウム溶液には自由に溶けます。

ZESTORETIC 5mg は、リシノプリルとヒドロクロロチアジドの 3 つの錠剤の組み合わせで経口使用できます。 ZESTORETIC 20 リファレンス 12.5 には 20 mg のリシノプリルと 12.5 mg のヒドロクロロチアジドが含まれています。および、20mgのリシノプリルおよび25mgのヒドロクロロチアジドを含有するZESTORETIC 20-25。

不活性成分

10-12.5 錠 - リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、赤色酸化鉄、コーンスターチ、黄色酸化鉄。

20-12.5 錠 - リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、コーンスターチ。

20-25 錠 - リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、赤色酸化鉄、コーンスターチ、黄色酸化鉄。

適応症

ZESTORETIC は、血圧を下げるために高血圧の治療に適応されます。血圧を下げると、致命的および非致命的な心血管イベント、主に脳卒中や心筋梗塞のリスクが低下します。これらの利点は、リシノプリルやヒドロクロロチアジドなど、さまざまな薬理学的クラスの降圧薬の対照試験で見られました。

高血圧の管理は、必要に応じて、脂質管理、糖尿病管理、抗血栓療法、禁煙、運動、およびナトリウム摂取制限を含む包括的な心血管リスク管理の一部であるべきです。多くの患者は、血圧目標を達成するために複数の薬を必要とします。目標と管理に関する具体的なアドバイスについては、国立高血圧教育プログラムの高血圧の予防、検出、評価、および治療に関する合同全国委員会 (JNC) のガイドラインなど、公開されているガイドラインを参照してください。

さまざまな薬理学的クラスから、作用機序の異なる多数の降圧薬が無作為対照試験で示され、心血管疾患の罹患率と死亡率を低下させることが示されています。これらの利点の大部分を担っているのは薬です。最大かつ最も一貫した心血管転帰の利点は、脳卒中のリスクの低下ですが、心筋梗塞と心血管死亡率の低下も定期的に見られています.

収縮期圧または拡張期圧の上昇は心血管リスクの増加を引き起こし、mmHg あたりの絶対リスク増加は血圧が高いほど大きくなるため、重度の高血圧をわずかに低下させるだけでもかなりの利益が得られます。血圧低下による相対リスク低下は、絶対リスクが異なる集団全体で類似しているため、高血圧とは無関係にリスクが高い患者 (たとえば、糖尿病や高脂血症の患者) では絶対的利益が大きくなり、そのような患者は、より積極的な治療により、より低い血圧の目標を達成することができます。

一部の降圧薬は、黒人患者では（単剤療法として）血圧への影響が小さく、多くの降圧薬には追加の承認された適応症と効果があります（例、狭心症、心不全、または糖尿病性腎疾患）。これらの考慮事項は、治療法の選択の指針となる場合があります。

これらの固定用量の組み合わせは、初回治療には適応されません ( 投薬と管理 ）。

ZESTORETIC を使用する際には、アンギオテンシン変換酵素阻害剤であるカプトプリルが、特に腎障害またはコラーゲン血管疾患の患者で無顆粒球症を引き起こしているという事実、およびリシノプリルが無顆粒球症を示さないことを示すには入手可能なデータが不十分であるという事実を考慮する必要があります。同様のリスク (参照 警告 ）。

ZESTORETIC mg の使用を検討する際、ACE 阻害剤は、非黒人患者よりも黒人の血管性浮腫の発生率が高いことに注意する必要があります (以下を参照)。 警告 、 リシノプリル ）。

投薬と管理

リシノプリルの単剤療法は、1 日 10 mg から 80 mg の用量で高血圧の効果的な治療法ですが、ヒドロクロロチアジドの単剤療法は、1 日あたり 12.5 mg から 50 mg の用量で有効です。リシノプリル 10 mg ～ 80 mg とヒドロクロロチアジド 6.25 mg ～ 50 mg を使用したリシノプリル / ヒドロクロロチアジド併用療法の臨床試験では、いずれかの成分の用量が増加するにつれて降圧反応率が一般的に増加しました。

副作用（参照 警告 リシノプリルの投与量は一般的にまれであり、投与量とは明らかに無関係です。ヒドロクロロチアジドのそれらは、用量依存現象 (主に低カリウム血症) と用量非依存現象 (例えば、膵炎) の混合物であり、前者は後者よりもはるかに一般的です。リシノプリルとヒドロクロロチアジドの任意の組み合わせによる治療は、用量非依存性または用量依存性のいずれかまたは両方の副作用に関連している可能性がありますが、臨床試験でリシノプリルを追加すると、利尿薬で通常見られる低カリウム血症が鈍くなりました.

用量依存性の副作用を最小限に抑えるために、通常は、患者が単剤療法で目的の効果を達成できなかった場合にのみ、併用療法を開始することが適切です。

臨床効果に基づく用量調節

リシノプリルまたはヒドロクロロチアジドの単剤療法で血圧が適切に管理されていない患者は、現在の単剤療法の用量に応じて、リシノプリル/HCTZ 10/12.5 またはリシノプリル/HCTZ 20/12.5 に切り替えることができます。いずれかまたは両方の成分のさらなる増加は、その時点で適切な降圧効果があることを確認するために、投与間隔で測定された血圧の臨床反応に依存する必要があります。ヒドロクロロチアジドの投与量は、一般に 2 ～ 3 週間が経過するまで増やさないでください。利尿剤の添加後、リシノプリルの投与量を減らすことができる場合があります。血圧が 25 mg の毎日のヒドロクロロチアジドで適切にコントロールされているが、このレジメンで有意なカリウム損失を経験している患者は、リシノプリル/HCTZ 10/12.5 に切り替えると、電解質障害なしで同等またはそれ以上の血圧コントロールを達成できる可能性があります。

現在利尿剤で治療されている患者では、リシノプリルの初回投与後に症候性低血圧が時折発生することがあります。利尿薬は、可能であれば、リシノプリルによる治療を開始する前に 2 ～ 3 日間中止して、低血圧の可能性を減らす必要があります。 警告 ）。患者の血圧がリシノプリルだけでコントロールされていない場合は、利尿剤治療を再開することができます。

利尿薬を中止できない場合は、医師の監督下で 5 mg のリシノプリルを 2 時間以上使用し、血圧が安定するまでさらに 1 時間以上使用する必要があります。 警告 と 予防 、 薬物相互作用 ）。

ZESTORETICとカリウムサプリメント、カリウム塩代替物、またはカリウム保持性利尿薬との同時投与は、血清カリウムの増加につながる可能性があります. 予防 ）。

補充療法

この組み合わせは、滴定された個々の成分の代わりに使用できます。

腎障害での使用

リシノプリル/HCTZ による治療レジメンは、患者のクレアチニンクリアランスが >30 mL/min/1.7m2 (血清クレアチニンがおおよそ ≤3 mg/dL または 265 μmol/L) である限り、腎機能を考慮する必要はありません。より重度の腎障害のある患者では、ループ利尿薬がサイアザイドよりも好まれるため、リシノプリル/HCTZ は推奨されません ( 警告 、 膜曝露中のアナフィラキシー様反応 ）。

供給方法

ZESTORETIC 10-12.5 タブレット: 片面に「141」、もう片面に「ZESTORETIC」と刻印された桃色、丸型、両凸型のコーティングされていない錠剤は、90 錠入りのボトルで提供されます ( NDC 52427-435-90) および 100 錠のボトル ( NDC 52427-435-01)。

ゼストアティック 20-12.5 錠 片面に「142」、もう片面に「ZESTORETIC」と刻印された白色、丸型、両凸型のコーティングされていない錠剤で、90 錠入りのボトルで提供されます ( NDC 52427-436-90) および 100 錠のボトル ( NDC 52427-436-01)。

ZESTORETIC 20～25錠 片面に「145」、もう片面に「ZESTORETIC」と刻印された桃色、丸型、両凸型のコーティングされていない錠剤で、90 錠入りのボトルで提供されます ( NDC 52427-43790) および 100 錠のボトル ( NDC 52427-437-01)。

保管所

制御された室温、20 ～ 25°C (68 ～ 77°F) [USP を参照] で保管してください。過度の光と湿気から保護してください。

販売元: Almatica Pharma, Inc. Pine Brook, NJ 07058 USA.改訂: 2017 年 7 月。

副作用

ZESTORETIC 12.5gmg は、50 週間以上治療を受けた 100 人の患者を含む 930 人の患者で安全性が評価されています。

ZESTORETIC の臨床試験では、この併用薬に特有の有害な経験は観察されていません。発生した有害な経験は、リシノプリルまたはヒドロクロロチアジドで以前に報告されたものに限定されています.

リシノプリルとヒドロクロロチアジドの任意の組み合わせによる対照試験 (非盲検延長を含む) で最も頻繁に見られた臨床的有害事象は、めまい (7.5%)、頭痛 (5.2%)、咳 (3.9%)、疲労 (3.7%)、および起立性効果でした。 （3.2％）そのすべてがプラセボ治療患者よりも一般的でした.一般に、不利な経験は軽度で一時的なものでしたが、参照してください。 警告 血管性浮腫および過度の低血圧または失神に関して。主にめまい、咳、疲労、筋肉のけいれんのために、4.4％の患者で副作用による治療の中止が必要でした。

対照臨床試験で、リシノプリルとヒドロクロロチアジドで治療された患者の 1% 以上に発生した有害な経験を以下に示します。

対照研究における患者の割合

対照試験で患者の 0.3% から 1.0% に発生した臨床的有害事象と、マーケティングの経験で報告された、よりまれで深刻な、おそらく薬物関連の事象を以下に示します。

全身: 胸痛、腹痛、失神、胸部不快感、発熱、外傷、ウイルス感染。 心臓血管： 動悸、起立性低血圧。 消化器： 胃腸のけいれん、口渇、便秘、胸やけ。 筋骨格: 背中の痛み、肩の痛み、膝の痛み、背中の緊張、筋肉痛、足の痛み。 神経質/精神科: 性欲減退、めまい、抑うつ、傾眠。 呼吸器: 風邪、鼻づまり、インフルエンザ、気管支炎、咽頭痛、呼吸困難、肺うっ血、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、咽頭不快感。 肌： 紅潮、かゆみ、皮膚の炎症、発汗、皮膚偽リンパ腫。 特別な感覚: かすみ目、耳鳴り、耳痛。 泌尿生殖器: 尿路感染。

血管性浮腫: 顔面、四肢、唇、舌、声門および/または喉頭の血管性浮腫が報告されています ( 警告 ）。

まれに、市販後の経験で腸管浮腫が報告されています。

低血圧: 臨床試験では、低血圧に関連する悪影響は次のように発生しました: 低血圧 (1.4%)、起立性低血圧 (0.5%)、その他の起立性影響 (3.2%)。さらに、患者の 0.8% で失神が発生しました ( 警告 ）。

咳： 見る 予防 - 咳 .

臨床検査結果

血清電解質

（見る 予防 ）。

クレアチニン、血中尿素窒素

ZESTORETICで治療された本態性高血圧患者では、血中尿素窒素と血清クレアチニンのわずかな可逆的増加が観察されました。より顕著な増加も報告されており、腎動脈狭窄の患者で発生する可能性が高かった（ 予防 ）。

血清尿酸、グルコース、マグネシウム、コレステロール、トリグリセリド、カルシウム

（見る 予防 ）。

ヘモグロビンとヘマトクリット

ヘモグロビンとヘマトクリットのわずかな減少 (それぞれ約 0.5 g% と 1.5 vol% の平均減少) が、ZESTORETIC 5mg で治療された高血圧患者で頻繁に発生しましたが、貧血の別の原因が共存しない限り、臨床的に重要なことはめったにありませんでした。臨床試験では、患者の 0.4% が貧血のために治療を中止しました。

肝機能検査

まれに、肝酵素および/または血清ビリルビンの上昇が発生しています。 （見る 警告 、 肝不全 ）。

個々のコンポーネントで報告されているその他の有害反応を以下に示します。

リシノプリル

臨床試験では、リシノプリルで発生した副作用がZESTORETICでも見られました.さらに、リシノプリルが上市されて以来、以下の副作用がリシノプリルで報告されており、ZESTORETIC の潜在的な副作用と見なされるべきです。 全身: アナフィラキシー反応（参照 警告 、 膜曝露中のアナフィラキシー様反応 )、倦怠感、浮腫、顔面浮腫、痛み、骨盤痛、側腹部痛、悪寒; 心臓血管： 心停止、心筋梗塞または脳血管障害、おそらく高リスク患者の過度の低血圧に続発 警告 、低血圧 ）、肺塞栓症および肺梗塞、心不全の悪化、不整脈（頻脈、心室頻拍、心房性頻脈、心房細動、徐脈、早期心室収縮を含む）、狭心症、一過性脳虚血発作、発作性夜間呼吸困難、血圧低下、末梢性浮腫、血管炎; 消化器： 膵炎、肝炎（肝細胞性黄疸または胆汁うっ滞性黄疸）（ 警告 、肝不全 ）、胃炎、食欲不振、鼓腸、唾液分泌の増加; 内分泌: 真性糖尿病、不適切な抗利尿ホルモン分泌; 血液学: 骨髄抑制、溶血性貧血、白血球減少症/好中球減少症、および血小板減少症のまれなケースが報告されており、リシノプリルとの因果関係を排除することはできません。 代謝: 痛風、体重減少、脱水、体液過多、体重増加; 筋骨格: 関節炎、関節痛、首の痛み、股関節の痛み、関節の痛み、脚の痛み、腕の痛み、腰痛; 神経系/精神医学: 運動失調、記憶障害、振戦、不眠症、脳卒中、神経過敏、錯乱、末梢神経障害（感覚異常、感覚異常など）、けいれん、過眠症、神経過敏。気分の変化（抑うつ症状を含む）;幻覚; 呼吸器: 悪性肺新生物、喀血、肺水腫、肺浸潤、気管支痙攣、喘息、胸水、肺炎、好酸球性肺炎、喘鳴、起座呼吸、痛みを伴う呼吸、鼻出血、喉頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、鼻炎、鼻漏、胸部音異常; 肌： 蕁麻疹、脱毛症、帯状疱疹、光線過敏症、皮膚病変、皮膚感染症、天疱瘡、紅斑、乾癬、中毒性表皮壊死症やスティーブンス・ジョンソン症候群を含むまれな他の重度の皮膚反応（因果関係は確立されていません）; 特別な感覚: 視覚障害、複視、羞明、味覚異常、嗅覚障害。 泌尿生殖器: 急性腎不全、乏尿、無尿、尿毒症、進行性高窒素血症、腎機能障害（ 予防 と 投薬と管理 ）、腎盂腎炎、排尿障害、乳房痛。

その他

ANA陽性、赤血球沈降速度の上昇、関節痛/関節炎、筋肉痛、発熱、血管炎、好酸球増多症、白血球増加症などの複合症状が報告されています。発疹、光線過敏症、またはその他の皮膚症状が単独で、またはこれらの症状と組み合わさって発生することがあります。

ヒドロクロロチアジド

全身: 弱点; 消化器： 食欲不振、胃の炎症、けいれん、黄疸（肝内胆汁うっ滞性黄疸）（ 警告 、肝不全 ）、膵炎、唾液腺炎、便秘; 血液学: 白血球減少症、無顆粒球症、血小板減少症、再生不良性貧血、溶血性貧血; 筋骨格: 筋けいれん; 神経系/精神医学: 落ち着きのなさ; 腎臓： 腎不全、腎機能障害、間質性腎炎（ 警告 ); 肌： スティーブンス・ジョンソン症候群を含む多形紅斑、中毒性表皮壊死融解症を含む剥脱性皮膚炎、脱毛症; 特別な感覚: キサントプシア; 過敏症: 紫斑、光線過敏症、蕁麻疹、壊死性血管炎（血管炎および皮膚血管炎）、肺炎および肺水腫を含む呼吸困難、アナフィラキシー反応。

薬物相互作用

リシノプリル

低血圧 - 利尿薬治療中の患者

利尿剤を服用している患者、特に最近利尿剤治療を開始した患者は、リシノプリルによる治療の開始後に過度の血圧低下を経験することがあります。リシノプリルによる降圧効果の可能性は、利尿剤を中止するか、リシノプリルによる治療を開始する前に塩分摂取量を増やすことで最小限に抑えることができます。利尿薬を継続する必要がある場合は、リシノプリルを 1 日 5 mg の用量で治療を開始し、最初の投与後少なくとも 2 時間、さらに 1 時間以上血圧が安定するまで綿密な医学的監督を行います (以下を参照)。 警告 、 と 投薬と管理 ）。リシノプリルを投与されている患者の治療に利尿薬を追加すると、通常、追加の降圧効果が観察されます ( 投薬と管理 ）。

選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤(COX-2阻害剤)を含む非ステロイド性抗炎症剤

高齢者、体液量が減少している患者（利尿薬治療中の患者を含む）、または腎機能が低下している患者では、選択的 COX-2 阻害剤を含む NSAID とリシノプリルを含む ACE 阻害剤を併用すると、腎機能が悪化する可能性があります。 、可能性のある急性腎不全を含む。これらの影響は通常可逆的です。リシノプリルと NSAID 療法を受けている患者では、腎機能を定期的に監視します。

リシノプリルを含む ACE 阻害剤の降圧効果は、NSAID によって弱まる可能性があります。

レニン-アンジオテンシン系 (RAS) の二重遮断

アンジオテンシン受容体遮断薬、ACE 阻害薬、またはアリスキレンによる RAS の二重遮断は、単剤療法と比較して、低血圧、高カリウム血症、および腎機能の変化 (急性腎不全を含む) のリスクの増加と関連しています。

VA NEPHRON 試験には、2 型糖尿病、尿中アルブミン/クレアチニン比の上昇、および推定糸球体濾過率の低下 (GFR 30 から 89.9 ml/分) を有する 1,448 人の患者が登録され、ロサルタン療法のバックグラウンドでリシノプリルまたはプラセボに無作為に割り付けられ、追跡されました。中央値で 2.2 年。ロサルタンとリシノプリルの併用療法を受けた患者は、GFR の低下、末期腎疾患、または死亡という複合エンドポイントについて、単剤療法と比較して追加の利益を得ることはありませんでしたが、単剤療法群と比較して高カリウム血症および急性腎障害の発生率が増加しました。 .

一般に、RAS 阻害剤の併用を避け、ZESTORETIC および RAS に影響を与える他の薬剤を使用している患者の血圧、腎機能、および電解質を注意深く監視します。

糖尿病患者にアリスキレンとZESTORETICを併用しないでください。腎障害のある患者（GFR

その他のエージェント

リシノプリルは、硝酸塩および/またはジゴキシンと併用して使用されてきましたが、臨床的に重大な有害相互作用の証拠はありません。リシノプリルをプロプラノロール、ジゴキシン、またはヒドロクロロチアジドと併用した場合、意味のある臨床的に重要な薬物動態学的相互作用は発生しませんでした。胃の中の食物の存在は、リシノプリルの生物学的利用能を変えません.

血清カリウムを増加させる薬剤

リシノプリルは、サイアザイド系利尿薬によるカリウム損失を軽減します。リシノプリルをカリウム保持性利尿薬（例、スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレン、またはアミロリド）、カリウムサプリメント、またはカリウム含有塩代替物と一緒に使用すると、血清カリウムの有意な増加につながる可能性があります。したがって、これらの薬剤の併用が必要な場合は、低カリウム血症が証明されているため、注意して使用し、血清カリウムを頻繁に監視する必要があります。

リチウム

リチウム毒性は、ACE阻害剤を含むナトリウムの除去を引き起こす薬剤と同時にリチウムを投与されている患者で報告されています。リチウム中毒は通常、リチウムと ACE 阻害剤を中止すると元に戻りました。リシノプリルをリチウムと同時に投与する場合は、血清リチウム濃度を頻繁にモニタリングすることをお勧めします。

mTOR (ラパマイシンの哺乳類標的) 阻害剤

ACE阻害薬とmTOR阻害薬（例、テムシロリムス、シロリムス、エベロリムス）療法の同時投与を受けている患者は、血管性浮腫のリスクが高くなる可能性があります。 （見る 警告 )

ネプリライシン阻害剤

ネプリライシン阻害剤を併用している患者は、血管性浮腫のリスクが高くなる可能性があります。 （見る 警告 )

ヒドロクロロチアジド

以下の薬剤を同時に投与すると、サイアザイド系利尿剤と相互作用する可能性があります。

アルコール、バルビツレート、または麻薬 ・起立性低血圧の増強が起こることがある。

糖尿病治療薬（経口剤・インスリン） -抗糖尿病薬の投与量調整が必要な場合があります。

その他の降圧薬 -相加効果または増強。

コレスチラミンおよびコレスチポール樹脂 -ヒドロクロロチアジドの吸収は、陰イオン交換樹脂の存在下で損なわれます。コレスチラミンまたはコレスチポール樹脂のいずれかの単回投与は、ヒドロクロロチアジドに結合し、胃腸管からの吸収をそれぞれ最大85%および43%減少させます。

コルチコステロイド、ACTH -強化された電解質枯渇、特に低カリウム血症。

昇圧アミン（例，ノルエピネフリン） -昇圧アミンに対する反応が低下する可能性がありますが、それらの使用を排除するのに十分ではありません.

骨格筋弛緩剤、非脱分極剤（例、ツボクラリン） -筋弛緩剤に対する反応性が高まる可能性があります。

リチウム -一般的に利尿薬と一緒に投与するべきではありません。利尿剤は、リチウムの腎クリアランスを低下させ、リチウム毒性のリスクを高めます。 ZESTORETIC と一緒にリチウム製剤を使用する前に、リチウム製剤の添付文書を参照してください。

非ステロイド性抗炎症薬 -一部の患者では、非ステロイド性抗炎症薬の投与により、ループ利尿薬、カリウム保持薬、サイアザイド利尿薬の利尿作用、ナトリウム利尿作用、および降圧作用が低下する可能性があります。したがって、ZESTORETIC と非ステロイド性抗炎症剤を併用する場合は、患者を注意深く観察して、ZESTORETIC 5mg の望ましい効果が得られるかどうかを判断する必要があります。

金

ニトリトイド反応（顔面紅潮、吐き気、嘔吐、低血圧などの症状）は、注射可能な金（金チオリンゴ酸ナトリウム）による治療と、ZESTORETICを含む併用ACE阻害薬治療を受けている患者でまれに報告されています。

警告

リシノプリル

アナフィラキシーおよびおそらく関連する反応

おそらく、アンギオテンシン変換酵素阻害剤は、内因性ブラジキニンを含むエイコサノイドおよびポリペプチドの代謝に影響を与えるため、ACE阻害剤（ZESTORETICを含む）を受けている患者は、さまざまな副作用にさらされる可能性があり、その中には深刻なものもあります.

頭頸部血管性浮腫

顔面、四肢、唇、舌、声門および/または喉頭の血管性浮腫は、リシノプリルを含むアンギオテンシン変換酵素阻害剤で治療された患者で報告されています。これは、治療中にいつでも発生する可能性があります。 ACE阻害薬は、非黒人患者よりも黒人の血管性浮腫の発生率が高いことに関連しています。 ZESTORETIC 12.5gmg は速やかに中止し、徴候や症状が完全かつ持続的に解消されるまで、適切な治療とモニタリングを行う必要があります。舌のみの腫脹が関与し、呼吸困難がない場合でも、抗ヒスタミン薬やコルチコステロイドによる治療では不十分な場合があるため、患者は長期の経過観察が必要になる場合があります。ごくまれに、喉頭浮腫または舌浮腫に関連する血管性浮腫による死亡例が報告されています。舌、声門、または喉頭に病変がある患者、特に気道手術の既往がある患者は、気道閉塞を経験する可能性があります。 舌、声門、または喉頭の関与があり、気道閉塞を引き起こす可能性がある場合は、皮下エピネフリン溶液 1:1000 (0.3 mL から 0.5 mL) および/または確実に気道を確保するために必要な手段を速やかに提供する必要があります (有害反応を参照)。 .

ACE阻害薬とmTOR（ラパマイシンの哺乳類標的）阻害薬（例、テムシロリムス、シロリムス、エベロリムス）療法またはネプリライシン阻害薬の同時投与を受けている患者は、血管性浮腫のリスクが高くなる可能性があります（ 予防 ）。

腸血管性浮腫

ACE阻害薬で治療された患者では、腸の血管性浮腫が報告されています。これらの患者は、腹痛（吐き気や嘔吐の有無にかかわらず）を呈しました。場合によっては、顔面血管浮腫の既往がなく、C-1エステラーゼレベルが正常でした.血管性浮腫は、腹部 CT スキャンや超音波などの手順、または手術で診断され、ACE 阻害薬の中止後に症状は解消しました。腸管浮腫は、腹痛を呈する ACE 阻害薬を服用している患者の鑑別診断に含めるべきです。

ACE阻害薬療法とは無関係の血管性浮腫の既往歴のある患者は、ACE阻害薬の投与中に血管性浮腫のリスクが高くなる可能性があります（ 適応症 と 禁忌 ）。

脱感作中のアナフィラキシー様反応

膜翅目毒による脱感作治療を受けている 2 人の患者は、ACE 阻害剤を受けながら、生命を脅かすアナフィラキシー様反応を持続しました。

同じ患者では、ACE阻害薬を一時的に控えるとこれらの反応は回避されましたが、不注意に再投与すると再発しました。

膜曝露中のアナフィラキシー様反応

サイアザイドを含む併用製品は、重度の腎機能障害のある患者には推奨されません。ハイフラックス膜（AN69®**など）で透析され、ACE阻害薬を併用して治療された一部の患者で、突然の、生命を脅かす可能性のあるアナフィラキシー反応が報告されています。そのような患者では、透析を直ちに中止し、アナフィラキシー様反応に対する積極的な治療を開始する必要があります。これらの状況では、抗ヒスタミン薬によって症状が緩和されません。これらの患者では、異なるタイプの透析膜または異なるクラスの降圧剤の使用を考慮する必要があります。アナフィラキシー反応は、デキストラン硫酸吸収を伴う低密度リポタンパク質アフェレーシスを受けている患者でも報告されています。

低血圧と関連する影響

過度の低血圧は、合併症のない高血圧患者ではめったに見られませんでしたが、利尿薬で精力的に治療されている人や透析患者など、塩分/体液量が枯渇している人にリシノプリルを使用した結果である可能性があります。 薬物相互作用 と 有害反応 ）。

ZESTORETICを投与された患者の0.8%で失神が報告されています。リシノプリルのみを投与された高血圧患者では、失神の発生率は 0.1% でした。失神の全体的な発生率は、個々の成分の適切な滴定によって減少する可能性があります（ 薬物相互作用 、 有害反応 と 投薬と管理 ）。

重度のうっ血性心不全の患者では、関連する腎不全の有無にかかわらず、過度の低血圧が観察されており、乏尿および/または進行性高窒素血症と関連している可能性があり、急性腎不全および/または死亡を伴うことはめったにありません。これらの患者では血圧が低下する可能性があるため、治療は綿密な医学的監督の下で開始する必要があります。このような患者は、治療の最初の 2 週間、およびリシノプリルおよび/または利尿薬の用量が増加するたびに、綿密に追跡する必要があります。同様の考慮事項は、虚血性心疾患または脳血管疾患の患者にも当てはまり、血圧が過度に低下すると心筋梗塞または脳血管障害を引き起こす可能性があります。

低血圧が発生した場合は、患者を仰臥位にし、必要に応じて生理食塩水の静脈内注入を行う必要があります。一時的な低血圧反応は、追加の投与に対する禁忌ではありません。通常、容量拡張後に血圧が上昇すると、問題なく投与できます。

白血球減少症/好中球減少症/無顆粒球症

別のアンギオテンシン変換酵素阻害剤であるカプトプリルは、合併症のない患者ではめったに無顆粒球症と骨髄抑制を引き起こすことが示されていますが、腎障害のある患者ではより頻繁に、特にコラーゲン血管疾患もある場合.リシノプリルの臨床試験から入手可能なデータは、リシノプリルが同様の割合で無顆粒球症を引き起こさないことを示すには不十分です.マーケティングの経験から、リシノプリルとの因果関係を排除できない白血球減少症/好中球減少症および骨髄抑制のまれなケースが明らかになりました。コラーゲン血管疾患および腎疾患の患者では、白血球数の定期的なモニタリングを検討する必要があります。

肝不全

まれに、ACE阻害薬が、胆汁うっ滞性黄疸または肝炎から始まり、劇症肝壊死および（場合によっては）死に至る症候群に関連している.この症候群のメカニズムは理解されていません。黄疸または肝酵素の著しい上昇を発症するACE阻害薬を投与されている患者は、ACE阻害薬を中止し、適切な医学的フォローアップを受ける必要があります。

胎児毒性

妊娠カテゴリーD

妊娠第 2 期および第 3 期にレニン-アンギオテンシン系に作用する薬剤を使用すると、胎児の腎機能が低下し、胎児および新生児の罹患率と死亡率が増加します。結果として生じる羊水過少症は、胎児の肺形成不全および骨格の変形に関連している可能性があります。潜在的な新生児の副作用には、頭蓋形成不全、無尿症、低血圧、腎不全、および死亡が含まれます。妊娠が判明したら、できるだけ早くZESTORETICを中止してください。これらの有害な結果は、通常、妊娠の第 2 および第 3 期におけるこれらの薬物の使用に関連しています。妊娠初期に降圧薬の使用にさらされた後の胎児の異常を調べるほとんどの疫学研究では、レニン-アンギオテンシン系に影響を与える薬物を他の降圧薬と区別していません。妊娠中の母親の高血圧を適切に管理することは、母親と胎児の両方の転帰を最適化するために重要です。

特定の患者のレニンアンギオテンシン系に影響を与える薬物による治療に代わる適切な方法がないという異常なケースでは、胎児への潜在的なリスクについて母親に知らせてください。羊膜内環境を評価するためにシリアル超音波検査を実行します。羊水過少症が観察された場合は、母親の命を救うと考えられない限り、ZESTORETIC を中止してください。妊娠週に基づいて、胎児検査が適切な場合があります。ただし、患者と医師は、胎児が不可逆的な損傷を受けるまで羊水過少症が現れない可能性があることに注意する必要があります。低血圧、乏尿、高カリウム血症のために子宮内でZESTORETICに曝露した経験のある乳児を注意深く観察してください。 （見る 注意事項、小児への使用 ）。

妊娠中のラット、マウス、およびウサギの研究では、リシノプリルの催奇形作用は見られませんでした。 mg/kg に基づいて、使用された用量は、ヒトの最大推奨用量の最大 625 倍 (マウス)、188 倍 (ラット)、0.6 倍 (ウサギ) でした。

リシノプリルとヒドロクロロチアジド

10 mg/kg/日のヒドロクロロチアジド (ヒトの最大推奨用量の 2.5 倍) と組み合わせて最大 90 mg/kg/日のリシノプリル (ヒトの最大推奨用量の 56 倍) を使用して、マウスおよびラットで催奇形性試験が実施されました。組み合わせによるマウスでは、母体または胎児毒性の影響は見られませんでした。ラットでは、母体の体重増加の減少と胎児の体重の減少が 3/10 mg/kg/日 (試験された最低用量) まで発生しました。胎児の体重の減少に関連して、胎児の骨化が遅れました。胎児体重の減少および胎児骨化の遅延は、90/10 mg/kg/日を与えられた生理食塩水を補充した動物では見られませんでした。

妊娠中、妊娠第 2 期および第 3 期に使用すると、ACE 阻害剤は発育中の胎児に損傷を与え、死に至ることさえあります。妊娠が判明したら、できるだけ早くゼストアティック5mgを中止してください（ リシノプリル、胎児毒性を参照 ）。

ヒドロクロロチアジド

急性近視と続発性閉塞隅角緑内障

スルホンアミドであるヒドロクロロチアジドは、特異体質の反応を引き起こし、急性の一過性近視および急性閉塞隅角緑内障を引き起こす可能性があります。症状には、視力低下または眼痛の急性発症が含まれ、通常、投薬開始から数時間から数週間以内に発生します。急性閉塞隅角緑内障を治療しないと、永久的な視力喪失につながる可能性があります。一次治療は、ヒドロクロロチアジドをできるだけ早く中止することです。眼圧が制御されないままの場合は、迅速な内科的または外科的治療を考慮する必要があります。急性閉塞隅角緑内障を発症する危険因子には、スルホンアミドまたはペニシリンアレルギーの病歴が含まれる場合があります。

催奇形性効果

100 mg/kg/日 (ヒト用量の 50 倍) までの用量でのウサギ、マウス、およびラットの生殖研究では、ヒドロクロロチアジドによる胎児の外部異常の証拠は示されませんでした。ラットの 2 腹試験で 4 mg/kg/日から 5.6 mg/kg/日 (通常の人間の 1 日用量の約 1 ～ 2 倍) の用量で与えられたヒドロクロロチアジドは、受胎能を損なったり、子の出生異常を引き起こしたりしませんでした。サイアザイドは胎盤関門を通過し、臍帯血に現れます。

非催奇形効果

これらには、胎児または新生児の黄疸、血小板減少症、および成人で発生した可能性のある他の有害反応が含まれる場合があります。

ヒドロクロロチアジド

サイアザイドは、重度の腎疾患には注意して使用する必要があります。腎疾患の患者では、チアジドは高窒素血症を引き起こす可能性があります。腎機能障害のある患者では、薬の累積的な効果が現れることがあります。

体液と電解質のバランスのわずかな変化が肝性昏睡を引き起こす可能性があるため、肝機能障害または進行性肝疾患を有する患者には注意してサイアザイドを使用する必要があります。

過敏反応は、アレルギーや気管支喘息の病歴の有無にかかわらず、患者に発生する可能性があります。

全身性エリテマトーデスの増悪や活性化の可能性が報告されています。

リチウムは、一般的にチアジド系薬剤と一緒に投与すべきではありません (以下を参照)。 薬物相互作用 、 リシノプリルとヒドロクロロチアジド ）。

予防

全般的

リシノプリル

大動脈弁狭窄症・肥大型心筋症

すべての血管拡張薬と同様に、リシノプリルは左心室の流出路に閉塞がある患者には注意して投与する必要があります。

腎機能障害

レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の阻害の結果として、感受性のある個人では腎機能の変化が予想される場合があります。腎機能がレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の活性に依存している可能性がある重度のうっ血性心不全の患者では、リシノプリルを含むアンギオテンシン変換酵素阻害剤による治療は、乏尿および/または進行性高窒素血症と関連している可能性があり、まれに急性腎不全と関連している可能性があります。失敗および/または死亡。

片側または両側の腎動脈狭窄を伴う高血圧患者では、血中尿素窒素および血清クレアチニンの増加が起こることがあります。別のアンギオテンシン変換酵素阻害剤の経験から、これらの増加は通常、リシノプリルおよび/または利尿療法を中止すると元に戻ることが示唆されています。このような患者では、治療の最初の数週間は腎機能を監視する必要があります。

明らかな既存の腎血管疾患のない一部の高血圧患者は、特にリシノプリルが利尿薬と併用された場合に、血中尿素および血清クレアチニンの増加を発症しましたが、通常は軽微で一過性です.これは、既存の腎機能障害のある患者で発生する可能性が高くなります。リシノプリルの減量および/または利尿薬の中止が必要になる場合があります。

高血圧患者の評価には、常に腎機能の評価を含める必要があります（用量と投与を参照）。

高カリウム血症

臨床試験では、高カリウム血症 (5.7 mEq/L を超える血清カリウム) が、リシノプリルとヒドロクロロチアジドで治療された高血圧患者の約 1.4% で発生しました。ほとんどの場合、これらは孤立した値であり、治療を継続しても解消されました。高カリウム血症は、治療中止の原因ではありませんでした。高カリウム血症の発症の危険因子には、腎不全、真性糖尿病、およびカリウム保持性利尿薬、カリウムサプリメントおよび/またはカリウム含有塩代用品の併用が含まれます。高カリウム血症は、深刻な、時には致命的な不整脈を引き起こす可能性があります。 ZESTORETIC は、これらの薬剤と併用し、血清カリウムを頻繁にモニタリングしながら、使用する場合でも慎重に使用する必要があります。 薬物相互作用 ）。

咳

おそらく内因性ブラジキニンの分解が阻害されるため、すべての ACE 阻害剤で持続性の非生産性咳嗽が報告されており、ほとんどの場合、治療の中止後に解消します。咳の鑑別診断では、ACE阻害薬による咳を考慮する必要があります。

手術・麻酔

大手術を受けている患者、または低血圧を引き起こす薬剤による麻酔中の患者では、リシノプリルは、代償性レニン放出に続発するアンギオテンシン II 形成をブロックする可能性があります。低血圧が発生し、このメカニズムによるものと考えられる場合は、ボリューム拡張によって修正できます。

ヒドロクロロチアジド

電解質の不均衡の可能性を検出するための血清電解質の定期的な測定は、適切な間隔で実行する必要があります。

サイアザイド療法を受けているすべての患者は、体液または電解質の不均衡の臨床的徴候、すなわち低ナトリウム血症、低塩素性アルカローシス、および低カリウム血症について観察する必要があります。血清および尿電解質の測定は、患者が過度に嘔吐している場合や静脈注射を受けている場合に特に重要です。原因に関係なく、水分と電解質の不均衡の兆候または症状には、口の乾燥、喉の渇き、脱力感、無気力、眠気、落ち着きのなさ、錯乱、発作、筋肉痛またはけいれん、筋肉疲労、低血圧、乏尿、頻脈、および胃腸障害が含まれます。吐き気や嘔吐など。

低カリウム血症は、重度の肝硬変が存在する場合、または長期の治療後に、特に利尿が活発な場合に発生する可能性があります.

適切な経口電解質摂取の妨害も低カリウム血症の一因となります。低カリウム血症は心不整脈を引き起こす可能性があり、ジギタリスの毒性作用に対する心臓の反応を敏感にしたり、誇張したりすることもあります（例、心室過敏性の増加）。リシノプリルはアルドステロンの産生を減少させるため、リシノプリルとの併用療法は利尿薬によるカリウム損失を軽減します ( 薬物相互作用 、血清カリウムを増加させる薬剤 ）。

塩化物欠乏は一般に軽度であり、特別な状況 (肝臓疾患や腎臓病など) を除いて、通常は特別な治療を必要としませんが、代謝性アルカローシスの治療では塩化物補充が必要になる場合があります。

希釈性低ナトリウム血症は、暑い気候の浮腫患者に発生する可能性があります。適切な治療法は、低ナトリウム血症が生命を脅かすまれな場合を除いて、塩の投与ではなく水分制限です。実際の減塩では、適切な補充が最適な治療法です。

サイアザイド療法を受けている特定の患者では、高尿酸血症が発生したり、明らかな痛風が誘発されたりすることがあります。

糖尿病患者では、インスリンまたは経口血糖降下薬の用量調整が必要になる場合があります。サイアザイド系利尿薬を使用すると、高血糖が起こることがあります。したがって、サイアザイド治療中に潜在的な真性糖尿病が顕在化する可能性があります。

薬物の降圧効果は、交感神経切除後の患者で増強される可能性があります。

進行性の腎障害が明らかになった場合は、利尿薬治療の差し控えまたは中止を検討してください。

サイアザイドは、マグネシウムの尿中排泄を増加させることが示されています。これにより、低マグネシウム血症が生じることがあります。

サイアザイドは尿中カルシウム排泄を減少させる可能性があります。サイアザイドは、既知のカルシウム代謝障害がない場合、断続的かつわずかな血清カルシウム上昇を引き起こす可能性があります.顕著な高カルシウム血症は、隠れた副甲状腺機能亢進症の証拠である可能性があります。サイアザイドは、副甲状腺機能の検査を行う前に中止する必要があります。

コレステロールとトリグリセリドのレベルの増加は、サイアザイド利尿療法に関連している可能性があります。

発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害

リシノプリルとヒドロクロロチアジド

ヒドロクロロチアジドと組み合わせたリシノプリルは、代謝活性化の有無にかかわらずネズミチフス菌（エイムズ試験）または大腸菌を用いた微生物変異原試験、またはチャイニーズハムスター肺細胞を用いた順突然変異試験において、変異原性を示さなかった.リシノプリルおよびヒドロクロロチアジドは、in vitro アルカリ溶出ラット肝細胞アッセイで DNA 一本鎖切断を生じませんでした。さらに、チャイニーズハムスター卵巣細胞の in vitro 試験またはマウス骨髄の in vivo 試験で、染色体異常の増加は生じませんでした。

リシノプリル

リシノプリルをオスとメスのラットに最大 90 mg/kg/日 (体重と体表面積に基づいて、ヒトの 1 日最大用量の約 56 または 9 倍*) の用量で 105 週間投与した場合、腫瘍形成効果の証拠はありませんでした。エリア、それぞれ）。リシノプリルを 92 週間 (雌雄) マウスに最大 135 mg/kg/日 (人間の最大推奨 1 日用量の約 84 倍*) の用量で投与した場合、発がん性の証拠はありませんでした。この用量は、マウスの体表面積に基づく最大ヒト用量の 6.8 倍でした。

※人間の体重は50kg、体表面積は1.62m2として計算しています。

リシノプリルは、代謝活性化の有無にかかわらず、Ames 微生物変異原試験で変異原性を示さなかった。また、チャイニーズハムスターの肺細胞を用いた前方突然変異試験でも陰性でした。リシノプリルは、in vitro アルカリ溶出ラット肝細胞アッセイで一本鎖 DNA 切断を生じませんでした。さらに、リシノプリルは、チャイニーズハムスター卵巣細胞の in vitro 試験またはマウス骨髄の in vivo 試験で、染色体異常を増加させませんでした。

300 mg/kg/日までのリシノプリルで処理された雄および雌ラットの生殖能力に悪影響はありませんでした。この用量は、mg/kg および mg/m2 に基づいて、それぞれ 1 日あたりの最大用量の 188 倍および 30 倍です。

ヒドロクロロチアジド

国家毒性プログラム (NTP) の後援の下で実施されたマウスとラットの 2 年間の給餌試験では、メスのマウス (最大約 600 mg/kg/日の用量) またはオスのマウスにおけるヒドロクロロチアジドの発がん性の可能性の証拠は明らかにされませんでした。および雌ラット（約 100 mg/kg/日までの用量で）。これらの用量は、それぞれ mg/kg および mg/m2 に基づく最大ヒト 1 日用量の、マウスでは 150 倍および 12 倍、ラットでは 25 倍および 4 倍である。しかし、NTP は、雄マウスにおける肝発がん性のあいまいな証拠を発見しました。

ヒドロクロロチアジドは、Salmonella typhimurium 株 TA 98、TA 100、TA 1535、TA 1537、および TA 1538 の Ames 変異原性試験およびチャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 染色体異常試験において、in vitro で遺伝毒性を示さなかった。マウス胚細胞染色体、チャイニーズハムスター骨髄染色体、およびショウジョウバエの性連鎖劣性致死形質遺伝子。 43 mcg/mL から 1300 mcg/mL の濃度のヒドロクロロチアジドを使用した in vitro CHO 姉妹染色分体交換 (染色体異常誘発性) およびマウスリンパ腫細胞 (変異原性) アッセイ、および Aspergillus nidulans 非分離アッセイでのみ、陽性の検査結果が得られました。特定されていない濃度で。

ヒドロクロロチアジドは、雌雄のマウスとラットの受胎能に悪影響を及ぼさなかった.研究では、これらの種は、受胎前と妊娠中にそれぞれ最大100mg/kgと4mg/kgの用量に餌を介して暴露された. .マウスでは、この用量は、mg/kg および mg/m2 に基づいて、それぞれ人間の 1 日最大用量の 25 倍および 2 倍です。ラットでは、この用量は、mg/kg および mg/m2 に基づいて、それぞれ人間の 1 日最大用量の 1 倍および 0.2 倍です。

授乳中の母親

リシノプリルが母乳中に排泄されるかどうかは不明です。しかし、授乳中のラットのミルクには、14C リシノプリルの投与後に放射能が含まれています。別の研究では、リシノプリルは母動物の血漿レベルと同様のレベルでラットのミルクに存在していました.サイアザイドは母乳に含まれます。 ACE阻害薬とヒドロクロロチアジドによる授乳中の乳児の深刻な副作用の可能性があるため、母親にとっての薬物の重要性を考慮して、授乳を中止するか、ZESTORETIC 12.5gmgを中止するかを決定する必要があります.

小児用

ZESTORETICへの子宮内曝露の歴史を持つ新生児

乏尿または低血圧が発生した場合は、血圧および腎灌流のサポートに注意を向けてください。交換輸血または透析は、低血圧の逆転および/または障害のある腎機能の代替手段として必要になる場合があります。胎盤を通過するリシノプリルは、腹膜透析によって新生児循環から除去されており、臨床的にある程度の利点があり、理論的には交換輸血によって除去される可能性がありますが、後者の手順の経験はありません.

小児患者における安全性と有効性は確立されていません。

高齢者の使用

ZESTORETIC mg の臨床試験には、65 歳以上の対象者が若い対象者と異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の対象者が含まれていませんでした。他の報告された臨床経験では、年配の患者と若い患者の間の反応の違いは確認されていません。一般に、高齢患者の用量選択は慎重に行う必要があり、通常は用量範囲の下限から開始します。これは、肝臓、腎臓、または心機能の低下、および付随する疾患または他の薬物療法の頻度が高いことを反映しています。

この薬は腎臓から実質的に排泄されることが知られており、腎機能が低下している患者では、この薬に対する毒性反応のリスクが高くなる可能性があります。高齢者は腎機能が低下している可能性が高いため、用量選択には注意が必要です。高血圧患者の評価には、常に腎機能の評価を含める必要があります。

過剰摂取

ZESTORETICによる過剰摂取の治療に関する特定の情報はありません.治療は対症療法と支持療法です。 ZESTORETIC 12.5gmgによる治療は中止し、患者を注意深く観察する必要があります。推奨される対策には、嘔吐および/または胃洗浄の誘発、および確立された手順による脱水、電解質の不均衡および低血圧の修正が含まれます。

リシノプリル

20 g/kg の単回経口投与後、ラットで致死は発生せず、同じ用量を投与された 20 匹のマウスのうち 1 匹で死亡が発生しました。過剰摂取の最も可能性の高い徴候は低血圧であり、通常の治療は通常の生理食塩水の静脈内注入です.

リシノプリルは血液透析によって除去できます（ 警告 、膜曝露中のアナフィラキシー反応 ）。

ヒドロクロロチアジド

マウスおよびラットへの 10 g/kg の単回経口投与は、致死的ではありませんでした。観察される最も一般的な徴候と症状は、電解質枯渇 (低カリウム血症、低塩素血症、低ナトリウム血症) と過度の利尿による脱水によって引き起こされるものです。ジギタリスも投与されている場合、低カリウム血症が不整脈を悪化させる可能性があります。

禁忌

ZESTORETIC 12.5gmgは、この製品に過敏な患者、アンギオテンシン変換酵素阻害剤による以前の治療に関連した血管性浮腫の病歴のある患者、および遺伝性または特発性の血管性浮腫の患者には禁忌です。ヒドロクロロチアジド成分のため、この製品は無尿または他のスルホンアミド由来の薬物に対する過敏症の患者には禁忌です。

ZESTORETIC 12.5gmgは、ネプリライシン阻害剤（例：サクビトリル）との併用は禁忌です。ネプリライシン阻害剤であるサクビトリル/バルサルタンに切り替えてから 36 時間以内に ZESTORETIC 5mg を投与しないでください ( 警告 ）。

糖尿病患者にアリスキレンとZESTORETICを併用しないでください（ 薬物相互作用 ）。

臨床薬理学

リシノプリルとヒドロクロロチアジド

その利尿作用の結果として、ヒドロクロロチアジドは血漿レニン活性を増加させ、アルドステロン分泌を増加させ、血清カリウムを減少させます。リシノプリルの投与は、レニンアンギオテンシンのアルドステロン軸をブロックし、利尿剤に関連するカリウム損失を逆転させる傾向があります。

臨床研究では、リシノプリルとヒドロクロロチアジドの組み合わせで見られる血圧低下の程度は、ほぼ相加的でした. ZESTORETIC 10-12.5 の組み合わせは、黒人患者と白人患者で同様に効果がありました。 ZESTORETIC 20-12.5 と ZESTORETIC 20-25 の組み合わせは、黒人患者ではやや効果が低いように見えましたが、調査された黒人患者は比較的少数でした。ほとんどの患者で、ZESTORETIC の降圧効果は少なくとも 24 時間持続しました。

無作為化対照比較では、ZESTORETIC 20-12.5 と ZESTORETIC 20-25 の平均降圧効果は類似しており、後者の組み合わせに適切に反応する多くの患者が ZESTORETIC 20-12.5 で管理される可能性があることを示唆しています ( 投薬と管理 ）。

リシノプリルとヒドロクロロチアジドの同時投与は、どちらの薬剤のバイオアベイラビリティにもほとんどまたはまったく影響を与えません。組み合わせ錠剤は、別個の物質の同時投与と生物学的に同等である。

リシノプリル

作用機序

リシノプリルは、ヒトおよび動物のアンギオテンシン変換酵素 (ACE) を阻害します。 ACE は、アンギオテンシン I から血管収縮物質であるアンギオテンシン II への変換を触媒するペプチジルジペプチダーゼです。アンジオテンシン II は、副腎皮質によるアルドステロン分泌も刺激します。 ＡＣＥの阻害は血漿アンギオテンシンＩＩの減少をもたらし、血管収縮活性の減少およびアルドステロン分泌の減少をもたらす。後者の減少は、血清カリウムのわずかな増加をもたらす可能性があります。レニン分泌に対するアンギオテンシン II の負のフィードバックを除去すると、血漿レニン活性が増加します。リシノプリル単独で最大 24 週間治療された正常な腎機能を有する高血圧患者では、血清カリウムの平均上昇は 0.1 mEq/L 未満でした。しかし、患者の約 15% は 0.5 mEq/L を超える増加を示し、約 6% は 0.5 mEq/L を超える減少を示しました。同じ研究で、リシノプリルとサイアザイド利尿薬で治療された患者は、血清カリウムの変化を本質的に示さなかった( 予防 ）。

ACEは、ブラジキニンを分解する酵素であるキニナーゼと同一です。強力な血管抑制ペプチドであるブラジキニンのレベルの増加が、リシノプリルの治療効果に関与しているかどうかは、まだ解明されていません。

リシノプリルが血圧を下げるメカニズムは主にレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の抑制であると考えられていますが、リシノプリルは低レニン高血圧症の患者でも降圧効果があります。リシノプリルは研究対象のすべての人種で降圧効果がありましたが、黒人高血圧患者 (通常は低レニン高血圧集団) は、非黒人患者よりもリシノプリル単剤療法に対する平均反応が小さかった.

薬物動態と代謝

リシノプリルの経口投与後、約 7 時間以内に血清濃度がピークに達します。血清濃度の低下は、薬物の蓄積に寄与しない延長された終末期を示します。この終末期はおそらく ACE への可飽和結合を表し、用量に比例しません。リシノプリルは、他の血清タンパク質に結合していないようです。

リシノプリルは代謝を受けず、尿中に完全に変化せずに排泄されます。尿中回復に基づくと、リシノプリルの平均吸収範囲は約 25% であり、試験したすべての用量 (5 mg から 80 mg) で大きな被験者間変動 (6% から 60%) があります。リシノプリルの吸収は、消化管内の食物の存在によって影響を受けません。

複数回投与すると、リシノプリルは 12 時間の蓄積の有効半減期を示します。

腎機能障害は、主に腎臓から排泄されるリシノプリルの排泄を減少させますが、この減少が臨床的に重要になるのは、糸球体濾過速度が 30 mL/分未満の場合のみです。この糸球体濾過速度を超えると、排泄半減期はほとんど変化しません。しかし、障害が大きくなると、リシノプリルのピークおよびトラフレベルが上昇し、濃度がピークに達するまでの時間が長くなり、定常状態に達するまでの時間が長くなります。年配の患者は、平均して、若い患者よりも血中濃度と血漿中濃度時間曲線下面積 (AUC) が (約 2 倍) 高くなります ( 投薬と管理 ）。リシノプリル/ヒドロクロロチアジドの組み合わせを使用した高齢者と若年者の高血圧患者を対象とした反復投与薬物動態研究では、AUC はリシノプリルで約 120%、高齢患者のヒドロクロロチアジドで約 80% 増加しました。リシノプリルは血液透析で除去できます。

ラットでの研究は、リシノプリルが血液脳関門をほとんど通過しないことを示しています。ラットにリシノプリルを複数回投与しても、どの組織にも蓄積しません。しかし、授乳中のラットの乳は、14C リシノプリルの投与後に放射能を含んでいます。標識薬剤を妊娠ラットに投与したところ、全身オートラジオグラフィーにより胎盤に放射能が認められたが、胎児には放射能が認められなかった。

薬力学

高血圧患者にリシノプリルを投与すると、代償性頻脈を伴わずに、仰臥位および立位血圧がほぼ同程度に低下します。症候性体位性低血圧は、通常は観察されませんが、発生する可能性があり、体量および/または塩分が枯渇している患者では予想されるべきです ( 警告 ）。

研究されたほとんどの患者では、リシノプリルの個別用量の経口投与の 1 時間後に降圧活性の開始が見られ、血圧のピーク低下は 6 時間までに達成されました。

一部の患者では、最適な血圧低下を達成するために 2 ～ 4 週間の治療が必要になる場合があります。

推奨される 1 日 1 回の投与量では、降圧効果は投与後少なくとも 24 時間維持されますが、24 時間後の効果は投与後 6 時間の効果よりも大幅に小さくなります。

リシノプリルの降圧効果は、長期治療中も持続しています。リシノプリルの突然の中止は、血圧の急激な上昇とは関連していません。また、治療前の血圧の大幅なオーバーシュートもありません。

本態性高血圧患者の血行動態研究では、心拍出量と心拍数がほとんどまたはまったく変化せずに、血圧の低下に伴って末梢動脈抵抗が低下しました。 9 人の高血圧患者を対象とした研究では、リシノプリルの投与後、平均腎血流量が増加しましたが、有意ではありませんでした。腎機能が正常な高血圧患者の糸球体濾過率に対するリシノプリルの効果に関しては、いくつかの小規模な研究のデータに一貫性がありませんが、変化があったとしても大きくないことを示唆しています。

腎血管性高血圧症の患者では、リシノプリルは忍容性が高く、血圧のコントロールに効果的であることが示されています ( 予防 ）。

ヒドロクロロチアジド

チアジドの降圧効果のメカニズムは不明です。サイアザイドは通常、正常な血圧には影響しません。

ヒドロクロロチアジドは利尿剤および降圧剤です。これは、電解質再吸収の遠位腎尿細管メカニズムに影響を与えます。ヒドロクロロチアジドは、ナトリウムと塩化物の排泄をほぼ同量増加させます。ナトリウム利尿は、カリウムと炭酸水素塩のいくらかの損失を伴うことがあります。

経口使用後、利尿は 2 時間以内に始まり、約 4 時間でピークに達し、約 6 ～ 12 時間続きます。

ヒドロクロロチアジドは代謝されませんが、腎臓によって急速に排泄されます。血漿レベルを少なくとも 24 時間追跡した場合、血漿半減期は 5.6 時間から 14.8 時間の間で変動することが観察されています。経口投与量の少なくとも 61% が 24 時間以内に変化せずに排出されます。ヒドロクロロチアジドは胎盤を通過しますが、血液脳関門は通過しません。

患者情報

血管性浮腫

喉頭浮腫を含む血管性浮腫は、ZESTORETIC を含むアンギオテンシン変換酵素阻害剤による治療中にいつでも発生する可能性があります。患者は、血管性浮腫を示唆する徴候や症状（顔、四肢、目、唇、舌の腫れ、嚥下や呼吸の困難）を直ちに報告し、処方医に相談するまで薬を服用しないように指示されるべきです.

症候性低血圧

患者は、特に治療の最初の数日間は立ちくらみを報告するように注意する必要があります。実際に失神が起こった場合、患者は処方医に相談するまで薬を中止するように言われるべきです.

すべての患者は、過度の発汗や脱水によって体液量が減少するため、血圧が過度に低下する可能性があることに注意する必要があります。嘔吐や下痢などの体液量減少の他の原因も、血圧の低下につながる可能性があります。患者は主治医に相談するようアドバイスされるべきです。

高カリウム血症

患者は、医師に相談せずにカリウムを含む塩代替物を使用しないように指示されるべきです.

白血球減少症/好中球減少症

患者は、白血球減少症/好中球減少症の徴候である可能性がある感染の徴候 (例、喉の痛み、発熱) を速やかに報告するように指示されるべきです。

妊娠

妊娠可能な年齢の女性患者は、妊娠中のZESTORETICへの曝露の結果について説明する必要があります.妊娠を計画している女性と治療の選択肢について話し合います。患者は、できるだけ早く主治医に妊娠を報告するよう求められるべきです。

ノート： 他の多くの薬と同様に、ZESTORETIC 12.5gmgで治療されている患者への特定のアドバイスが保証されています.この情報は、この薬の安全で効果的な使用を支援することを目的としています。考えられるすべての悪影響または意図された影響を開示するものではありません。