Toprol Xl 25mg, 50mg, 100mg Metoprolol 使用法、副作用および投与量。 オンライン薬局の価格。 処方箋不要のジェネリック医薬品。

Toprol XL 100mg とは何ですか? どのように使用されますか?

Toprol XL は、胸痛 (狭心症)、高血圧 (高血圧)、および腎障害の症状を治療するために使用される処方薬です。 Toprol XL は、単独で使用することも、他の薬剤と併用することもできます。

Toprol XL は、Thiazide Combos と呼ばれる薬物のクラスに属します。

Toprol XL 100mg が 18 歳未満の子供に安全で効果的かどうかは不明です。

Toprol XL 100mg の副作用の可能性は何ですか?

Toprol XL は、次のような重大な副作用を引き起こす可能性があります。

• 心臓の鼓動が非常に遅く、
• 立ちくらみ、
• 呼吸困難、
• 腫れ、
• 急激な体重増加、および
• 手足の冷感

上記の症状がある場合は、すぐに医療機関を受診してください。

Toprol XL の最も一般的な副作用は次のとおりです。

• めまい、
• 疲労感、
• うつ、
• 錯乱、
• メモリの問題、
• 悪夢、
• 寝られない、
• 下痢、および
• 軽度のかゆみまたは発疹

気になる副作用や治らない副作用がある場合は、医師に相談してください。

これらは、Toprol XL の考えられるすべての副作用ではありません。詳細については、医師または薬剤師にお尋ねください。

副作用に関する医学的アドバイスについては、医師に連絡してください。 1-800-FDA-1088 で副作用を FDA に報告できます。

説明

TOPROL-XL、コハク酸メトプロロールは、ベータ 1 選択的 (心選択的) アドレナリン受容体遮断薬で、経口投与用で、徐放性錠剤として入手できます。 TOPROL-XL は、1 日 1 回の投与で制御された予測可能なメトプロロールの放出を提供するように処方されています。錠剤は、多数の制御放出ペレット中にコハク酸メトプロロールを含む複数ユニット系を含む。各ペレットは個別の薬物送達ユニットとして機能し、投与間隔にわたってメトプロロールを連続的に送達するように設計されています。錠剤は、23.75、47.5、95、および 190 mg のメトプロロール コハク酸塩を、USP でそれぞれ 25、50、100、および 200 mg の酒石酸メトプロロールに相当します。その化学名は、(±)1-(イソプロピルアミノ)-3-[p-(2-メトキシエチル)フェノキシ]-2-プロパノールサクシネート(2:1)(塩)です。その構造式は次のとおりです。

コハク酸メトプロロールは、分子量 652.8 の白色の結晶性粉末です。水に溶けやすい。メタノールに可溶。エタノールにやや溶けにくい。ジクロロメタンおよび 2-プロパノールにわずかに溶けます。酢酸エチル、アセトン、ジエチルエーテル、ヘプタンにはほとんど溶けません。不活性成分：二酸化ケイ素、セルロース化合物、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、パラフィン。

適応症

高血圧症

TOPROL-XL は、血圧を下げるために高血圧の治療に適応されます。血圧を下げると、致命的および非致命的な心血管イベント、主に脳卒中や心筋梗塞のリスクが低下します。これらの利点は、メトプロロールを含むさまざまな薬理学的クラスの降圧薬の対照試験で見られました。

高血圧の管理は、必要に応じて、脂質管理、糖尿病管理、抗血栓療法、禁煙、運動、およびナトリウム摂取制限を含む包括的な心血管リスク管理の一部であるべきです。多くの患者は、血圧目標を達成するために複数の薬を必要とします。目標と管理に関する具体的なアドバイスについては、国立高血圧教育プログラムの高血圧の予防、検出、評価、および治療に関する合同全国委員会 (JNC) のガイドラインなど、公開されているガイドラインを参照してください。

さまざまな薬理学的クラスから、作用機序の異なる多数の降圧薬が無作為対照試験で示され、心血管疾患の罹患率と死亡率を低下させることが示されています。これらの利点の大部分を担っているのは薬です。最大かつ最も一貫した心血管転帰の利点は、脳卒中のリスクの低下ですが、心筋梗塞と心血管死亡率の低下も定期的に見られています.

収縮期圧または拡張期圧の上昇は心血管リスクの増加を引き起こし、mmHg あたりの絶対リスク増加は血圧が高いほど大きくなるため、重度の高血圧をわずかに低下させるだけでもかなりの利益が得られます。血圧低下による相対リスク低下は、絶対リスクが異なる集団全体で類似しているため、高血圧とは無関係にリスクが高い患者 (たとえば、糖尿病や高脂血症の患者) では絶対的利益が大きくなり、そのような患者は、より積極的な治療により、より低い血圧の目標を達成することができます。

一部の降圧薬は、黒人患者では（単剤療法として）血圧への影響が小さく、多くの降圧薬には追加の承認された適応症と効果があります（例、狭心症、心不全、または糖尿病性腎疾患）。これらの考慮事項は、治療法の選択の指針となる場合があります。

TOPROL-XL は、他の降圧剤と併用して投与することができます。

狭心症

TOPROL-XL は、狭心症の発作を軽減し、運動耐性を改善するために、狭心症の長期治療に適応されます。

心不全

TOPROL-XL は、心不全患者の心血管死亡率および心不全による入院のリスクを軽減することが示されています。

投薬と管理

高血圧症

大人

通常、1 日 25～100mg を 1 回の初回投与量とします。最適な血圧低下が達成されるまで、毎週 (またはそれ以上) 間隔で投与量を調整してください。一般に、任意の投与量レベルの最大効果は、治療の 1 週間後に明らかになります。 1 日あたり 400 mg を超える用量は研究されていません。

6歳以上の小児高血圧患者

TOPROL-XL の推奨開始用量は、1 日 1 回 1 mg/kg ですが、最大初期用量は 1 日 1 回 50 mg を超えてはなりません。血圧反応に応じて投与量を調整してください。 2 mg/kg を超える (または 200 mg を超える) 1 日 1 回の用量は、小児患者では研究されていない [ 特定の集団での使用 と 臨床薬理学 ]。

TOPROL-XL は、6 歳未満の小児患者では研究されていない [参照 特定の集団での使用 ]。

狭心症

TOPROL-XL の投与量を個別化します。通常、初回投与量は 1 日 100mg を 1 回として投与します。最適な臨床反応が得られるまで、または心拍数の顕著な低下が見られるまで、毎週の間隔で用量を徐々に増やしてください。 1 日あたり 400 mg を超える用量は研究されていません。治療を中止する場合は、1～2週間かけて徐々に減量してください。 警告と注意事項 ]。

心不全

投与量は個別に調整し、漸増中は注意深く監視する必要があります。 TOPROL-XLの開始前に、他の心不全治療薬の用量を安定させてください。 TOPROL-XL の推奨開始用量は、NYHA クラス II 心不全患者では 1 日 1 回 25 mg、より重度の心不全患者では 1 日 1 回 12.5 mg です。 2 週間ごとに用量を 2 倍にして、患者が許容できる最高用量レベルまで、または最大 200 mg の TOPROL-XL まで。滴定の最初の困難は、その後の TOPROL-XL 導入の試みを妨げてはなりません。患者が症候性徐脈を経験した場合は、TOPROL-XL の投与量を減らしてください。心不全が一時的に悪化した場合は、利尿薬の増量、TOPROL-XL の減量、または一時的な中止を検討してください。心不全の悪化の症状が安定するまで、TOPROL-XL の用量を増やさないでください。

管理

TOPROL-XL 錠剤にはスコアが付けられており、分割することができます。ただし、錠剤全体または半分をつぶしたり、噛んだりしないでください。

供給方法

剤形と強度

25mg錠 白色、楕円形、両凸、フィルムコーティングされた分割錠で、「A/β」と刻印されています。

50mg錠 白色、円形、両凸、フィルムコーティングされた割線錠で、「A/mo」と刻印されています。

100mg錠 白色、円形、両凸、フィルムコーティングされた割線錠で、「A/ms」と刻印されています。

200mg錠 白色、楕円形、両凸、フィルムコーティングされた割線錠で、「A/my」と刻印されています。

保管と取り扱い

表記重量の酒石酸メトプロロール（USP）と同等のコハク酸メトプロロールを含む錠剤は、白色で、両凸、フィルムコーティングされ、スコアが付けられています。

25°C (77°F) で保管してください。 15 ～ 30°C (59 ～ 86°F) まで許容されるエクスカーション。 (USP 制御室温を参照してください。)

製造元: Aralez Pharmaceuticals US Inc. 300 Interpace Parkway, Morris Corporate Center 1, Building C3, Parsippany, NJ 07054. 改訂: 2022 年 4 月.

副作用

次の有害反応は、ラベルの別の場所に記載されています。

• 狭心症または心筋梗塞の悪化 [参照 警告と注意事項 ]。
• 心不全の悪化 [参照 警告と注意事項 ]。
• 房室ブロックの悪化 [参照 禁忌 ]。

臨床試験の経験

臨床試験はさまざまな条件下で実施されるため、ある医薬品の臨床試験で観察された副作用率を別の医薬品の臨床試験で観察された率と直接比較することはできず、実際に観察された率を反映していない可能性があります。しかし、臨床試験からの有害反応情報は、薬物使用に関連すると思われる有害事象を特定し、発生率を概算するための基礎を提供します。

高血圧と狭心症

ほとんどの副作用は軽度で一過性のものです。最も一般的な (>2%) 副作用は、疲労感、めまい、抑うつ、下痢、息切れ、徐脈、および発疹です。

心不全

200 mg までの 1 日用量の TOPROL-XL (平均用量 159 mg 1 日 1 回; n=1990) をプラセボ (n=2001) と比較した MERIT-HF 研究では、10.3% の TOPROL-XL 患者が副作用のために中止されたのに対し、12.2%プラセボ患者の%。

以下の表は、因果関係の評価に関係なく、TOPROLXL グループで 1% 以上の発生率で発生し、プラセボよりも 0.5% 以上高い MERIT-HF 研究における副作用を示しています。

MERIT-HF 研究で発生した有害反応は、TOPROL-XL グループで 1% 以上の発生率であり、プラセボよりも 0.5% 以上高い

術後有害事象

非血管手術を受けているアテローム性動脈硬化症の患者またはそのリスクがあり、ベータ遮断薬療法を受けていない 8,351 人の患者を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、手術の 2 ～ 4 時間前に TOPROLXL 100 mg が開始され、その後、 1 日 200 mg を 30 日間続けました。 TOPROL-XL の使用は、徐脈 (6.6% 対 2.4%; HR, 2.74; 95% CI 2.19, 3.43)、低血圧 (15% 対 9.7%; HR 1.55; 95% CI 1.37, 1.74) のより高い発生率と関連していた。 )、脳卒中 (1.0% 対 0.5%; HR 2.17; 95% CI 1.26, 3.74) および死亡 (3.1% 対 2.3%; HR 1.33; 95% CI 1.03, 1.74) をプラセボと比較した。

市販後の経験

TOPROL-XLまたは速放性メトプロロールの承認後の使用中に、以下の副作用が確認されています。これらの反応は不確かな規模の集団から自発的に報告されるため、その頻度を確実に推定したり、薬物曝露との因果関係を確立したりすることは常に可能ではありません.

心臓血管： 四肢の冷え、動脈不全（通常はレイノー型）、動悸、末梢浮腫、失神、胸痛、低血圧。

呼吸器: 喘鳴（気管支痙攣）、呼吸困難。

中枢神経系： 混乱、短期記憶喪失、頭痛、傾眠、悪夢、不眠症、不安神経症、幻覚、感覚異常。

胃腸： 吐き気、口渇、便秘、鼓腸、胸やけ、肝炎、嘔吐。

過敏反応: そう痒症。

その他: 筋骨格痛、関節痛、かすみ目、性欲減退、男性インポテンツ、耳鳴り、可逆性脱毛症、無顆粒球症、ドライアイ、乾癬の悪化、ペイロニー病、発汗、光線過敏症、味覚障害。

潜在的な有害反応: さらに、他のベータアドレナリン遮断薬で報告されている上記以外の副作用があり、TOPROL-XL に対する潜在的な副作用と見なされるべきです。

中枢神経系： カタトニアに進行する可逆的な精神的うつ病;時間と場所の見当識障害、短期記憶喪失、情緒不安定、感覚の混濁、および神経心理測定のパフォーマンスの低下を特徴とする急性可逆性症候群。

血液学: 無顆粒球症、非血小板減少性紫斑病、血小板減少性紫斑病。

過敏反応: 喉頭痙攣、呼吸困難。

薬物相互作用

カテコールアミン枯渇薬

カテコールアミン枯渇薬（例、レセルピン、モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害薬）は、ベータ遮断薬と併用すると相加効果をもたらす可能性があります。めまい、失神、または体位性低血圧を引き起こす可能性のある低血圧または顕著な徐脈の証拠がないか、TOPROL-XL とカテコールアミン枯渇剤で治療された患者を観察します。

CYP2D6阻害剤

キニジン、フルオキセチン、パロキセチン、プロパフェノンなどの CYP2D6 の強力な阻害剤である薬物は、メトプロロール濃度を 2 倍にすることが示されました。中程度または弱い阻害剤に関する情報はありませんが、これらもメトプロロール濃度を上昇させる可能性があります.血漿濃度の上昇は、メトプロロールの心選択性を低下させます [参照 臨床薬理学 ]。併用が避けられない場合は、患者を注意深く監視してください。

ジギタリス、クロニジン、およびカルシウム チャネル遮断薬

ジギタリス配糖体、クロニジン、ジルチアゼム、およびベラパミルは、房室伝導を遅らせ、心拍数を低下させます。ベータ遮断薬との併用は、徐脈のリスクを高める可能性があります。

クロニジンとメトプロロールなどのベータ遮断薬を併用投与する場合、ベータ遮断薬はクロニジンの離脱に続くリバウンド性高血圧を悪化させる可能性があるため、クロニジンを徐々に中止する数日前にベータ遮断薬を中止してください。クロニジンをベータ遮断薬療法で置き換える場合は、クロニジンの投与が中止された後、ベータ遮断薬の導入を数日間遅らせます。

警告

の一部として含まれています "予防" セクション

予防

治療の突然の中止

特定のベータ遮断薬による治療の突然の停止に続いて、狭心症の悪化、および場合によっては心筋梗塞が発生しました。特に虚血性心疾患の患者で長期投与の TOPROL-XL を中止する場合は、1 ～ 2 週間かけて徐々に投与量を減らし、患者を観察してください。狭心症が著しく悪化したり、急性冠虚血を発症した場合は、速やかにTOPROL-XLを再開し、不安定狭心症の管理に適切な措置を講じてください。医師のアドバイスなしに治療を中断しないように患者に警告してください。冠動脈疾患は一般的であり、認識されていない可能性があるため、高血圧のみの治療を受けている患者で TOPROL-XL を突然中止することは避けてください。

心不全

TOPROL-XLのアップタイトレーション中に心不全の悪化が起こる可能性があります。このような症状が発生した場合は、TOPROL-XL の投与量を増やす前に、利尿薬を増やして臨床的安定性を回復してください [参照 投薬と管理 ]。 TOPROL-XL の投与量を減らすか、一時的に中止する必要があるかもしれません。このようなエピソードは、その後の TOPROL-XL の滴定の成功を妨げるものではありません。

気管支痙攣性疾患

気管支痙攣性疾患の患者は、一般に、ベータ遮断薬を受けるべきではありません。しかし、その相対的なベータ 1 心臓選択性のために、TOPROL-XL は、他の降圧治療に反応しない、または許容できない気管支痙攣性疾患の患者に使用されることがあります。 beta1 選択性は絶対的なものではないため、TOPROL-XL の可能な限り低い用量を使用してください。ベータ 2 アゴニストを含む気管支拡張薬は、すぐに利用できるようにするか、同時に投与する必要があります [参照 投薬と管理 ]。

ブラディチャーディア

TOPROL-XLの使用により、洞休止、心ブロック、および心停止を含む徐脈が発生しました。第1度房室ブロック、洞結節機能不全、伝導障害（Wolff-Parkinson-Whiteを含む）または徐脈を引き起こす併用薬を服用している患者[参照 薬物相互作用 ]、リスクが高まる可能性があります。 TOPROL-XL を投与されている患者の心拍数を監視します。重度の徐脈が発生した場合は、TOPROL-XL を減らすか中止してください。

褐色細胞腫

褐色細胞腫の設定で TOPROL-XL を使用する場合は、α ブロッカーが開始された後にのみ、α ブロッカーと組み合わせて投与する必要があります。褐色細胞腫の設定におけるベータ遮断薬単独の投与は、骨格筋におけるベータ媒介血管拡張の減衰による血圧の逆説的な増加と関連しています。

主要な手術

心血管系の危険因子を有する患者へのこのような使用は、徐脈、低血圧、脳卒中および死亡に関連しているため、心臓以外の手術を受けている患者では徐放性メトプロロールの高用量レジメンの開始を避ける.

慢性的に投与されているベータ遮断療法は、大手術の前に定期的に中止すべきではありませんが、反射アドレナリン刺激に反応する心臓の能力が損なわれていると、全身麻酔や外科的処置のリスクが高まる可能性があります。

低血糖症の症状をマスクする

ベータ遮断薬は、低血糖に伴う頻脈を隠すことがありますが、めまいや発汗などの他の症状には大きな影響はありません。

甲状腺中毒症

ベータアドレナリン遮断は、頻脈などの甲状腺機能亢進症の特定の臨床的徴候を隠す可能性があります。ベータ遮断薬の突然の中止は、甲状腺の嵐を引き起こす可能性があります.

末梢血管疾患

ベータ遮断薬は、末梢血管疾患患者の動脈不全の症状を誘発または悪化させる可能性があります。

アナフィラキシー反応

ベータ遮断薬を服用している間、さまざまなアレルゲンに対する重度のアナフィラキシー反応の病歴を持つ患者は、繰り返しの攻撃に対してより反応する可能性があり、アレルギー反応の治療に使用される通常の用量のエピネフリンに反応しない可能性があります.

非臨床毒性学

発がん、突然変異誘発、生殖能力の障害

酒石酸メトプロロールの発がん性を評価するために、動物での長期研究が実施されています。 800 mg/kg/日までの 3 つの経口用量レベルでのラットの 2 年間の研究 (41 回、mg/m2 に基づいて、60 kg の患者の 200 mg の 1 日用量) では、増加はありませんでした。あらゆる種類の自然発生的な良性または悪性新生物の発生。薬物に関連していると思われる唯一の組織学的変化は、肺胞における泡状マクロファージの一般に軽度の局所的蓄積の発生率の増加と、胆道過形成のわずかな増加でした。最大 750 mg/kg/日 (18 回、mg/m2 に基づいて、60 kg の患者の 200 mg の 1 日用量) の 3 つの経口投与レベルでのスイス アルビノ マウスでの 21 か月の研究では、良性肺腫瘍 (小さな腺腫) は、未処理の対照動物よりも最高用量を投与された雌マウスでより頻繁に発生しました。悪性または全（良性および悪性）肺腫瘍の増加も、腫瘍または悪性腫瘍の全体的な発生率の増加もありませんでした。この 21 か月の研究は CD-1 マウスで繰り返され、統計的または生物学的に有意な差は、いずれのタイプの腫瘍についても、性別を問わず治療マウスと対照マウスの間で観察されませんでした。

酒石酸メトプロロール（マウスでの優性致死試験、体細胞での染色体研究、サルモネラ/哺乳動物ミクロソーム変異原性試験、体細胞間期核での核異常試験）およびコハク酸メトプロロール（サルモネラ/哺乳動物ミクロソーム）で実施されたすべての遺伝毒性試験変異原性試験）は陰性でした。

メトプロロール酒石酸塩による受胎能障害の証拠は、60 kg の患者の 200 mg の 1 日用量の mg/m2 ベースで最大 22 倍の用量でラットで実施された研究で観察されませんでした。

特定の集団での使用

妊娠

リスクの概要

妊娠中の高血圧と心不全を治療しないと、母親と胎児に有害な転帰をもたらす可能性があります。 臨床上の考慮事項 ）。公表された観察研究から入手可能なデータは、妊娠中のメトプロロール使用による主要な先天性欠損症、流産、または母体または胎児への有害転帰の薬物関連リスクを実証していません。しかし、妊娠中のメトプロロールを含むベータ遮断薬の母親の使用による、子宮内胎児発育制限、早産、および周産期死亡率に関する一貫性のない報告があります（ データ ) 動物の繁殖研究では、メトプロロールは、500 mg/kg/日の経口用量でラットの着床後の損失を増加させ、新生児の生存率を低下させることが示されています。 mg/m2 ベース。

示された集団の主要な先天性欠損症および流産の推定背景リスクは不明です。すべての妊娠には、先天性欠損症、喪失、またはその他の有害な転帰の背景リスクがあります。米国の一般集団では、臨床的に認識された妊娠における主要な先天性欠損症および流産の推定背景リスクは、それぞれ 2 ～ 4% および 15 ～ 20% です。

臨床的考察

病気に関連する母体および/または胚/胎児のリスク

妊娠中の高血圧は、子癇前症、妊娠糖尿病、早産、分娩合併症（帝王切開の必要性、分娩後出血など）のリスクを高めます。高血圧は、胎児の子宮内発育制限および子宮内死亡のリスクを高めます。高血圧症の妊婦は注意深く監視し、それに応じて管理する必要があります。

妊娠中は一回拍出量と心拍数が増加し、特に妊娠初期に心拍出量が増加します。妊娠第 3 期の慢性心不全の妊婦には、早産のリスクがあります。

胎児/新生児の副作用

メトプロロールは胎盤を通過します。妊娠中にメトプロロールを投与されている母親から生まれた新生児は、低血圧、低血糖、徐脈、および呼吸抑制のリスクがある可能性があります.新生児を観察し、それに応じて管理します。

データ

ヒューマンデータ

公開された観察研究のデータでは、主要な先天性奇形と妊娠中のメトプロロールの使用との関連は示されませんでした。公開された文献では、妊娠中の母親のメトプロロール使用による子宮内発育遅延、早産、周産期死亡率の一貫性のない所見が報告されています。ただし、これらの研究には、解釈を妨げる方法論的な制限があります。方法論的な制限には、レトロスペクティブなデザイン、他の薬の併用、および母親の基礎疾患を含む研究結果を説明する可能性のある他の未調整の交絡因子が含まれます。これらの観察研究では、妊娠中の薬物関連リスクを確実に確立または除外することはできません。

動物データ

メトプロロールは、500 mg/kg/日の経口投与でラットの着床後損失を増加させ、新生児の生存率を低下させることが示されています。忍耐強い。

妊娠中のラットにメトプロロールを 200 mg/kg/日、すなわち 60 kg の患者の 1 日量 200 mg の 10 倍まで経口投与した場合、胎児の異常は観察されませんでした。

授乳

リスクの概要

メトプロロールが母乳中に存在するという公表された文献報告から入手可能なデータは限られています。乳児が母乳から摂取するメトプロロールの推定 1 日量は、0.05 mg から 1 mg 未満の範囲です。推定相対乳児投与量は、母親の体重調整投与量の 0.5% から 2% でした (以下を参照)。 データ ）。母乳で育てられた乳児に対するメトプロロールの副作用は確認されていません。乳生産に対するメトプロロールの影響に関する情報はありません。

臨床的考察

副作用のモニタリング

授乳中の乳児の徐脈や、だるさ (低血糖) などのベータ遮断のその他の症状を監視します。

データ

公表された症例報告に基づくと、乳児が母乳から摂取するメトプロロールの推定 1 日量は、0.05 mg から 1 mg 未満の範囲です。推定相対乳児投与量は、母親の体重調整投与量の 0.5% から 2% でした。

不特定の量のメトプロロールを服用していた 2 人の女性では、メトプロロールの 1 回の投与後に乳サンプルが採取されました。母乳中のメトプロロールとアルファヒドロキシメトプロロールの推定量は、母親の体重調整投与量の2％未満であると報告されています.

小規模な研究では、特定されていない量のメトプロロールを摂取した 3 人の母親 (産後少なくとも 3 か月) で、1 回の投与間隔で 2 ～ 3 時間ごとに母乳が採取されました。母乳中に存在するメトプロロールの平均量は 71.5 mcg/日 (範囲 17.0 ～ 158.7) でした。乳幼児の平均相対投与量は、母親の体重調整投与量の 0.5% でした。

生殖能力のある雌と雄

リスクの概要

公開された文献によると、ベータ遮断薬 (メトプロロールを含む) は勃起不全を引き起こし、精子の運動性を阻害する可能性があります。

ラットでは、メトプロロールによる受胎能障害の証拠は観察されなかった[参照 非臨床毒性学 ]。

小児用

歳から 16 歳の 144 人の高血圧の小児患者が、プラセボまたは 3 つの用量レベルの TOPROL-XL (0.2、1.0 または 2.0 mg/kg を 1 日 1 回) のいずれかに無作為に割り付けられ、4 週間追跡されました。この試験は、主要評価項目（SBP の減少に対する用量反応）を満たしていませんでした。いくつかの事前に指定された副次評価項目は、以下を含む有効性を示しました。

• DBPの減少に対する用量反応、
• SBP の変化については 1 mg/kg 対プラセボ、および
• SBP および DBP の変化については、2 mg/kg 対プラセボ。

平均プラセボ補正後の SBP の低下は 3 ～ 6 mmHg、DBP は 1 ～ 5 mmHg の範囲でした。心拍数の平均減少は 5 から 7 bpm の範囲でしたが、一部の個人ではかなり大きな減少が見られました [参照 投薬と管理 ]。

成人患者と比較して、6歳から16歳の小児患者では、有害事象プロファイルに臨床的に関連する違いは観察されませんでした。

TOPROL-XL の安全性と有効性は、6 歳未満の患者では確立されていません。

高齢者の使用

高血圧症における TOPROL-XL の臨床試験には、65 歳以上の被験者が十分に含まれておらず、若い被験者と反応が異なるかどうかを判断できませんでした。高血圧患者で報告された他の臨床経験では、高齢患者と若年患者の反応の違いは確認されていません。

MERIT-HF 試験で TOPROL-XL に無作為に割り付けられた 1,990 人の心不全患者のうち、50% (990) が 65 歳以上で、12% (238) が 75 歳以上でした。年配の患者と若い患者の間で、有効性や有害反応の発生率に顕著な差はありませんでした。

一般に、肝臓、腎臓、または心機能の低下、および付随する疾患または他の薬物療法の頻度が高い高齢患者では、低用量の初回開始用量を使用してください。

肝障害

肝機能障害のある患者を対象に TOPROL-XL を使用した試験は実施されていません。 TOPROL-XL は肝臓で代謝されるため、肝機能が低下するとメトプロロールの血中濃度が大幅に上昇する可能性があります。したがって、特定の適応症に対して推奨される用量よりも低い用量で治療を開始してください。肝機能が低下している患者では徐々に用量を増やしてください。

腎障害

腎不全患者におけるメトプロロールの全身利用可能性および半減期は、正常な被験者のものと臨床的に有意な程度で異ならない.慢性腎不全の患者では投与量を減らす必要はない[参照 臨床薬理学 ]。

過剰摂取

兆候と症状 - TOPROL-XL の過剰摂取は、重度の徐脈、低血圧、心原性ショックを引き起こす可能性があります。臨床症状には、房室ブロック、心不全、気管支痙攣、低酸素症、意識障害/昏睡、悪心および嘔吐も含まれます。

治療 – 患者を集中治療で治療することを検討してください。心筋梗塞または心不全の患者は、血行動態が著しく不安定になる傾向があります。ベータ遮断薬の過剰摂取は、ベータ作動薬を含むアドレナリン作動薬による蘇生に大きな抵抗をもたらす可能性があります。メトプロロールの薬理作用に基づき、以下の手段をとる。

血液透析がメトプロロールの排除に役立つ可能性は低い [参照 臨床薬理学 ]。徐脈: 徐脈および伝導障害を治療するためのアトロピン、アドレナリン刺激薬またはペースメーカーの必要性を評価します。

低血圧：根底にある徐脈を治療します。ドーパミンやノルエピネフリンなどの昇圧剤の静脈内注入を検討してください。

心不全およびショック：適切な場合、適切な容量拡張、グルカゴンの注射（必要に応じて、グルカゴンの静脈内注入が続く）、ドブタミンなどのアドレナリン作動薬の静脈内投与、および血管拡張の存在下でのα受容体作動薬の追加による治療が可能.

気管支痙攣：通常、気管支拡張剤によって元に戻すことができます。

禁忌

TOPROL-XL は、重度の徐脈、第 2 度または第 3 度の心ブロック、心原性ショック、非代償性心不全、洞不全症候群 (恒久的なペースメーカーが装着されていない場合)、およびこの製品の成分に過敏な患者には禁忌です。

臨床薬理学

作用機序

メトプロロールは、ベータ 1 選択的 (心臓選択的) アドレナリン受容体遮断薬です。しかし、この優遇効果は絶対的なものではなく、より高い血漿濃度では、メトプロロールは主に気管支および血管の筋肉組織にあるベータ 2 アドレナリン受容体も阻害します。

メトプロロールには固有の交感神経刺激活性がなく、膜安定化活性は、ベータ遮断に必要なよりもはるかに高い血漿濃度でのみ検出可能です.動物および人間の実験は、メトプロロールが洞速度を遅くし、房室結節伝導を減少させることを示しています。

メトプロロールの相対的なベータ 1 選択性は、次のことによって確認されています。これは、エピネフリンの血管拡張効果を完全に逆転させる非選択的ベータ遮断薬の効果とは対照的です。喘息患者では、メトプロロールは、同等のベータ受容体遮断用量で、非選択的ベータ遮断薬であるプロプラノロールよりも FEV1 と FVC を大幅に低下させません。

高血圧: ベータ遮断薬の降圧効果のメカニズムは解明されていません。ただし、いくつかの可能なメカニズムが提案されています。（1）末梢（特に心臓）アドレナリン作動性ニューロン部位でのカテコールアミンの競合的拮抗作用。末梢への交感神経流出の減少につながる中枢効果。 (3)レニン活性の抑制。

狭心症： メトプロロールは、心拍数、心筋収縮の速度と程度、および血圧のカテコールアミン誘発性の増加をブロックすることにより、任意のレベルの努力で心臓の酸素必要量を減らし、狭心症の長期管理に役立ちます。ペクトリス。

心不全： 心不全におけるベータ遮断薬の有益な効果の正確なメカニズムは解明されていません。

薬力学

(1)安静時および運動時の心拍数と心拍出量の減少、運動時の収縮期血圧の減少、(3)イソプロテレノール誘発性の阻害頻脈、および反射性起立性頻脈の減少。

血漿メトプロロール レベルと運動心拍数の低下との関係は、製剤処方とは無関係です。最大効果の 30 ～ 80% の範囲のベータ遮断効果 (運動心拍数の約 8 ～ 23% の減少) は、30 ～ 540 nmol/L のメトプロロール血漿濃度に対応します。メトプロロールの相対的なベータ選択性は減少し、ベータ 2 アドレナリン受容体の遮断は 300 nmol/L を超える血漿濃度で増加します。

正常な健康な被験者を対象とした 5 つの対照研究では、持続放出型メトプロロール コハク酸塩を 1 日 1 回投与し、即時放出型メトプロロールを 1 日 1 ～ 4 回投与すると、24 時間にわたって同等の総 β 遮断が得られました (β 1 遮断下の面積対時間)。曲線) 100 から 400 mg の用量範囲で。別の対照研究では、各製品について 1 日 1 回 50 mg の徐放性メトプロロール コハク酸塩は、即時放出性メトプロロールよりも 24 時間にわたって有意に高い総ベータ遮断をもたらしました。徐放性コハク酸メトプロロールについては、運動心拍数の減少率は投与間隔全体を通して比較的安定しており、ベータ遮断のレベルは、1 日 50 から 300 mg への投与量の増加に伴って増加しました。

心不全患者を対象とした対照クロスオーバー研究では、1 日 1 回投与される 50 mg の即時放出型メトプロロールと、1 日 1 回の 100 mg および 200 mg の持続放出型メトプロロール コハク酸塩の血漿濃度と β 遮断効果が比較されました。徐放性メトプロロール コハク酸塩 200 mg 1 日 1 回は、即時放出メトプロロール 50 mg tid と比較して、24 時間にわたる運動誘発心拍数およびホルター モニタリング心拍数の抑制に大きな効果をもたらしました。

他の研究では、コハク酸メトプロロールによる治療により、左心室駆出率が改善されました。コハク酸メトプロロールは、6か月の治療後に左心室の収縮終期および拡張終期の容積の増加を遅らせることも示されました。

ベータアドレナリン受容体の遮断は、狭心症、高血圧、および心不全の治療に役立ちますが、交感神経の刺激が不可欠な状況があります.重度の損傷を受けた心臓を持つ患者では、適切な心室機能は交感神経の駆動に依存している可能性があります。房室ブロックが存在する場合、ベータ遮断は、伝導に対する交感神経活動の必要な促進効果を妨げる可能性があります。ベータ 2 アドレナリン遮断は、気管支痙攣の対象となる患者の内因性アドレナリン作動性気管支拡張活性を妨害することによって受動的な気管支収縮をもたらし、そのような患者の外因性気管支拡張剤も妨害する可能性があります。

薬物動態

吸収

TOPROL-XL の 1 日 1 回投与後のピーク血漿レベルは、1 日 1 回または分割用量で投与される従来のメトプロロールの対応する用量の後に得られるピーク血漿レベルの平均の 4 分の 1 から 1/2 です。定常状態で、TOPROL-XL の投与後のメトプロロールの平均バイオアベイラビリティは、1 日 1 回 50 ～ 400 mg の用量範囲で、従来のメトプロロールの対応する単回または分割用量と比較して 77% でした。

メトプロロールのバイオアベイラビリティは、用量に比例して増加しますが、直接比例するわけではなく、TOPROL-XL 投与後の食物の影響を大きく受けません。

しかし、従来のメトプロロール錠剤の経口投与後のピーク血漿レベルは、静脈内投与後のレベルの約 50% であり、約 50% の初回通過代謝を示しています。

分布

メトプロロールは血液脳関門を通過し、同時血漿濃度の 78% の濃度で CSF で報告されています。薬剤のごく一部 (約 12%) のみがヒト血清アルブミンに結合します。

代謝

メトプロロールは、R-および S-エナンチオマーのラセミ混合物であり、主に CYP2D6 によって代謝されます。経口投与すると、酸化表現型に依存する立体選択的代謝を示します。

排除

消失は主に肝臓での生体内変化によるもので、血漿半減期は約 3 ～ 7 時間です。メトプロロールの経口投与量の 5% 未満が未変化のまま尿中に回収されます。残りは、ベータ遮断活性を持たないように見える代謝産物として腎臓から排泄されます。

メトプロロールの静脈内投与後、変化していない薬物の尿中回収率は約 10% です。

特定の集団

腎障害のある患者

腎不全患者におけるメトプロロールの全身利用可能性および半減期は、正常な被験者のものと臨床的に有意な程度で異ならない.

小児患者

TOPROL-XL の薬物動態プロファイルは、12.5 ～ 200 mg の範囲の用量を 1 日 1 回投与された 120 人の小児高血圧患者 (6 ～ 17 歳) で研究されました。メトプロロールの薬物動態は、成人で以前に説明されたものと同様でした。メトプロロールの薬物動態は、6 歳未満の患者では調査されていません。

体重、年齢、人種

メトプロロールの見かけの経口クリアランス (CL/F) は、体重に比例して増加しました。年齢、性別、および人種は、メトプロロールの薬物動態に有意な影響を与えませんでした。

薬物相互作用

CYP2D6

メトプロロールは、主に CYP2D6 によって代謝されます。 CYP2D6 の高代謝表現型を持つ健康な被験者では、強力な CYP2D6 阻害剤であるキニジン 100 mg と即時放出型メトプロロール 200 mg の同時投与により、S-メトプロロールの濃度が 3 倍になり、メトプロロールの排泄半減期が 2 倍になりました。心血管疾患の 4 人の患者では、プロパフェノン 150 mg 1 日 3 回と即時放出メトプロロール 50 mg 1 日 3 回の同時投与により、メトプロロール単独で見られるものの 2 ～ 5 倍のメトプロロールの定常状態濃度が得られました。同時に CYP2D6 阻害薬を使用する広範な代謝者は、メトプロロールの血中濃度が上昇し (数倍)、メトプロロールの心選択性が低下します [参照 薬物相互作用 ]。

ファーマコゲノミクス

CYP2D6 は、白人 (低代謝者) の約 8%、その他のほとんどの人口の約 2% に存在しません。 CYP2D6 は、いくつかの薬剤によって阻害される可能性があります。 CYP2D6 の低代謝者は、メトプロロールの血中濃度が上昇し (数倍)、メトプロロールの心臓選択性が低下します。

臨床研究

高血圧症

二重盲検試験では、軽度から中等度の高血圧患者 1,092 人が 1 日 1 回の TOPROLXL (25、100、または 400 mg)、PLENDIL® (フェロジピン徐放錠)、併用、またはプラセボに無作為に割り付けられました。 9 週間後、TOPROL-XL 単独では、投与後 24 時間で座位血圧が 6-8/4-7 mmHg (ベースラインからのプラセボ補正後の変化) 減少しました。 TOPROL-XL と PLENDIL の組み合わせは、血圧に大きな影響を与えます。

制御された臨床研究では、メトプロロールの即時放出剤形は、単独で、または 1 日 100 ～ 450 mg の用量でサイアザイド型利尿薬との併用療法として使用した場合、効果的な降圧剤でした。 TOPROL-XL は、1 日 1 回 100 ～ 400 mg の用量で、1 日 2 ～ 4 回投与される従来のメトプロロール錠剤と同様の β1 遮断をもたらします。さらに、1 日 1 回 50 mg の用量で投与された TOPROL-XL は、プラセボ対照試験で投与後 24 時間の血圧を低下させました。制御された比較臨床研究では、即時放出メトプロロールは、降圧剤としてプロプラノロール、メチルドーパ、およびチアジド型利尿薬に匹敵するように見え、仰臥位および立位血圧の両方に影響を与えました.与えられた用量で達成される血漿レベルが変動し、降圧活性と薬物の血漿濃度との一貫した関係がないため、適切な用量を選択するには個々の滴定が必要です。

狭心症

制御された臨床試験では、メトプロロールの即時放出製剤が効果的な抗狭心症薬であることが示され、狭心症発作の数を減らし、運動耐性を高めます.これらの研究で使用された投与量は、毎日 100 から 400 mg の範囲でした。 TOPROL-XL は、1 日 1 回 100 ～ 400 mg の用量で、1 日 2 ～ 4 回投与される従来のメトプロロール錠剤と同様のベータ遮断を有することが示されています。

心不全

MERIT-HFは、虚血、高血圧、または心筋症に起因する駆出率≤0.40およびNYHAクラスII～IVの心不全を有する3991人の患者がTOPROLに1:1でランダム化されたTOPROL-XLの無作為化二重盲検プラセボ対照研究でした。 XL 100mg またはプラセボ。このプロトコルは、ベータ遮断薬の使用が禁忌である患者、心臓手術を受ける予定のある患者、および心筋梗塞または不安定狭心症から 28 日以内の患者を除外しました。この試験の主要評価項目は、(1) 全死因死亡と全死因入院 (最初のイベントまでの時間) および全死因死亡でした。患者は、利尿薬、ACE阻害薬、強心配糖体、硝酸塩などの心不全に対する最適な併用療法で安定しました。無作為化時に、患者の 41% が NYHA クラス II でした。 55% NYHA クラス III;患者の 65% が虚血性心疾患に起因する心不全を患っていました。 44% に高血圧の病歴がありました。 25%が糖尿病でした。 48%に心筋梗塞の既往歴がありました。試験に参加した患者のうち、90% が利尿剤、89% が ACE 阻害剤、64% がジギタリス、27% が脂質低下剤、37% が経口抗凝固剤を使用しており、平均駆出率は 0.28 でした。 .追跡調査の平均期間は 1 年でした。試験終了時の TOPROL-XL の平均 1 日量は 159 mg でした。

全死因死亡率が統計的に有意に減少したため、試験は早期に終了しました (34%、公称 p= 0.00009)。全死因による死亡と全死因による入院のリスクは 19% 減少しました (p= 0.00012)。この試験では、心不全関連の死亡率と心不全関連の入院、および NYHA 機能クラスの改善も示されました。

以下の表は、研究集団全体の主な結果を示しています。下の図は、米国と非米国の人口を含む、さまざまなサブグループ比較の主な結果を示しています (後者は事前に指定されていませんでした)。全死因死亡と全原因入院、および死亡と心不全入院を合わせたエンドポイントは、研究集団全体と、女性と米国の集団を含むサブグループで一貫した効果を示しました。ただし、米国のサブグループ (n = 1071) と女性 (n = 898) では、全体的な死亡率と心血管死亡率の影響が少ないように見えました。女性と米国の患者の分析が行われたのは、それぞれが全人口の約 25% を占めていたからです。それにもかかわらず、サブグループ分析は解釈が難しい場合があり、これらが真の違いを表しているのか偶然の影響を表しているのかは不明です。

MERIT-HF 試験における臨床エンドポイント

患者情報

患者には、TOPROL-XL を定期的かつ継続的に、できれば食事と一緒に、または食事の直後に、指示に従って服用するようにアドバイスしてください。服用し忘れた場合、患者は次に予定されている服用量のみを服用する必要があります（2 倍にすることはありません）。患者は、医師に相談せずに TOPROL-XL を中断または中止してはなりません。

(1) TOPROL-XL による治療に対する患者の反応が確認されるまでは、自動車や機械の操作、または注意力を必要とするその他の作業に従事することを避けるように患者に助言します。呼吸困難が発生した場合は医師に連絡する。 (3) あらゆる種類の手術の前に、TOPROL-XL を服用していることを医師または歯科医に知らせること。

心不全患者は、体重増加や息切れの増加など、心不全の悪化の徴候や症状を経験した場合は、医師に相談するようにアドバイスする必要があります.